Трициклические антидепрессанты

ТЦА практически никогда не назначают при депрессии лёгкой степени тяжести. Они показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро устранять нарушения сна у страдающих депрессии. ТЦА присуща сильно выраженная анальгетическая активность. Помимо лечения умеренной и тяжёлой депрессии, показанием для назначения ТЦА может быть неэффективность СИОЗС(Н).
Побочные эффекты ТЦА возникают из-за неспецифичности их воздействия на рецепторные структуры (они действуют не только на систему серотонина и норадренилина и на другие нейромедиаторы - ацетилхолин, гистамин, дофамин).
К наиболее характерным побочным действиям ТЦА относятся антихолинергические эффекты: сухость во рту, запоры, задержка мочи, ухудшение зрения. Менее частые антихолинергические побочные действия - повышение внутриглазного давления, тахикардия, иногда - дисфагия (нарушение акта глотания). Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности, снижение когнитивных функций (нарушениям памяти, процесса обучения). Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии). В некоторых случаях при приёме ТЦА может развиваться антихолинергический синдром. При длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие. ТЦА часто влияют на сексуальную активность: может отмечаться снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка эякуляции, задержка оргазма, аноргазмия.
Возникающие при приёме ТЦА нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике. По статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже терапевтических из-за побочных эффектов. Замечено, что до 50% пациентов отказываются от приема ТЦА из-за выраженных побочных эффектов. По этим же причинам врачи крайне редко назначают больным эти препараты в амбулаторных условиях.

В странах Европейского союза и США ТЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии из-за наличия у них тяжёлых побочных действий.
Исходя из химической структуры трициклические антидепрессанты делятся на третичные амины, вторичные амины и атипичные трициклики.


Третичные амины отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. К третичным аминам относят: амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины лучше переносятся и дают меньше побочных эффектов, но обладают меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина). К вторичным аминам относят: дезипрамин, нортриптилин, протриптилин.

Атипичные трициклики - это препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, нежели влияние на обратный захват моноаминов. К атипичным трицикликам относят: алпразолам (ксанакс), амантадин (мидантан), карбамазепин (финлепсин), тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален), клозапин (азалептин, лепонекс) и и др.

Гены CYP2C19 и CYP2D6 кодируют изофермент 2C19 системы цитохрома P450 и изофермент 2D6, которые участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений и, преимущественно, лекарственных препаратов.
Форма изофермента 2C19 принимает непосредственное участие в метаболизме и утилизации некоторых некоторых трициклических антидепрессантов - амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, а форма изофермента 2D6 - амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дезипрамин.
Полиморфизмы данных генов напрямую влияют на уровень активности фермента, повышая или снижая его. Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента (нормальный метаболизм), при которой концентрация препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов.
В гене CYP2D6 выявляются следующие аллели: *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 выявляются следующие аллели: *2, *3, *17. Нужно отметить, что в данном исследовании не проводится выявление аллелей, которые не влияют на активность ферментов, а также редких аллелей.
Ряд полиморфизмов генов CYP2C19 и CYP2D6 могут изменять активность ферментов. Некоторые полиморфизмы (дупликации гена или активирующие мутации в промоутере) могут увеличивать уровень активности фермента (ультрабыстрый метаболизм). В этом случае стандартной дозы препарата не будет достаточно для достижения клинического эффекта из-за слишком быстрой переработки препарата.
Полиморфизмы также могут снижать активность ферментов цитохрома P450, на порядок снижая ее (сниженный метаболизм) или полностью деактивируя фермент (медленный метаболизм). В этом случае стандартная доза препарата будет вызывать развитие побочных эффектров из-за очень высоких концентраций препарата в плазме.
Нужно отметить, что на уровень препарата в плазме помимо генотипа изофермента может влиять широкий спектр других факторов: состояние печени и почек пациента, прием других препаратов, а также сопутствующие заболевания.

Данное обследование можно выполнить в лаборатории:

Фармакогенетика метаболизма препаратов при назначении трициклических антидепрессантов (гены CYP2D6, CYP2C19)

Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Заключение имеет рекомендательный характер и должно интерпретироваться с учетом всей клинической картины заболевания. Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом.