Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (и норадреналина)

Механизм действия СИОЗС основан на ингибировании обратного захвата серотонина переносчиком SERT, расположенным на пресинаптической мембране, и повышении количества нейромедиатора в синаптической щели.

В настоящее время «серотониновая гипотеза» патогенеза депрессии подвергается серьёзной критике, однако эффективность и безопасность СИОЗС подтверждена многочисленными клиническими исследованиями, что не оставляет сомнений в их клинической значимости. Для уточнения механизма их действия требуются дополнительные научные исследования.
Наиболее известные препараты из группы СИОЗС:

• флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем)
• пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс, аркетис),
• циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал)
• эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам)
• сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра)
• флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс)
• вилазодон (виибрид)
• дапоксетин (прилиджи)

Ингибиторы селективного обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН, СИОЗСиН) блокируют обратный захват не только серотонина, но и норадреналина. Обладают выраженным антидепрессивным действием, превосходят по активности СИОЗС, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). При этом СИОЗСН значительно легче переносятся, чем ТЦА, и для них в гораздо меньшей степени характерны присущие ТЦА побочные эффекты. Переносимость СИОЗСН приближается к переносимости СИОЗС, хоть и уступает ей. Также СИОЗСН обладают сильным анальгетическим эффектом и превосходят по этому параметру СИОЗС.

Наиболее известные препараты из группы СИОЗСН:

• венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон)
• десвенлафаксин (пристик, элифор)
• дулоксетин (симбалта)
• милнаципран (иксел)
• левомилнаципран (фетцима) - левовращающий энантиомер милнаципрана.

Попадая организм, СИОЗС(Н) оказывают терапевтический эффект, а затем разрушаются ферментами семейства P450/CYP в печени, продукты метаболизма выводятся почками.

Достижение клинического эффекта и наличие нежелательных явлений зависит, среди прочего, от активности цитохромов Р450.

Патогенез развития побочных эффектов при применении СИОЗС(Н) связан с тем, что серотониновые и норадреналиновые рецепторы находятся в различных органах и системах. Наиболее распространенные побочные эффекты, вызванные СИОЗС(Н), включают сухость во рту, появление тревоги или её усиление, бессонницу, головную боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическую слабость, повышенную утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, эректильная дисфункция, задержка эякуляции, аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (акатизия, острая дистония, паркинсонизм и состояния, сходные с поздней дискинезией). Возможны усиление мигреней или головных болей напряжения. Бессонница — один из наиболее частых побочных эффектов СИОЗС(Н), возникающий в 20—25 % случаев. Есть данные о развитии серьезных нежелательных явлений, таких как развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (TdP) на фоне терапии циталопрамом, флуоксетином и пароксетином, а также зависимое от дозы удлинение интервала QT при приеме циталопрама.

На сегодняшний день доказано, что на метаболизм СИОЗС(Н) наибольшее влияние оказывают полиморфизмы в двух генах: CYP2C19 и CYP2D6. На уровень препарата в плазме помимо генотипа изофермента может влиять широкий спектр других факторов: состояние печени и почек пациента, прием других препаратов, а также сопутствующие заболевания.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина можно разделить на две группы: клинически значимые субстраты либо CYP2C19, либо CYP2D6. Другие виды CYP также могут участвовать в биотрансформации отдельных видов СИОЗС, но их значимость существенно меньше.

Циталопрам, эсциталопрам и сертралин метаболизируются CYP2C19. CYP2D6 является основным ферментом, метаболизирующим флуоксетин, флувоксамин и пароксетин. Также все СИОЗС ингибируют CYP2D6, причем флуоксетин и пароксетин являются наиболее мощными ингибиторами.

Активность цитохромов печени определяется вариантами (полиморфизмом) генов, которые есть у данного человека. Если активность цитохромов слишком высокая, антидепрессант будет разрушаться быстрее, чем нужно, и лечение не будет эффективно. Если же активность цитохромов слишком низкая, то стандартная доза препарата будет приводить к повышенной концентрации препарата в крови и быстрому развитию побочных эффектов. В этом случае необходимо снижение дозы препарата (под контролем лечащего врача) или даже замена одного антидепрессанта на другой.

Выбор подходящего антидепрессанта в значительной степени все еще основывается на эмпирических данных. Однако результаты фармакогенетического исследования могут существенно помочь в определении или корректировке тактики лечения, а именно спрогнозировать эффективность или неэффективность определённых препаратов у данного пациента.

Ниже приведена подробная информация относительно полиморфизмов генов CYP2C19 и CYP2D6.

Локус гена расположен на длинном плече 10 хромосомы, в его структуре выделяют 9 экзонов. Он кодирует метаболический фермент CYP2C19 и экспрессируется в печени, тонком кишечнике, желудке и желчном пузыре. Фермент CYP2C19 участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений и, преимущественно, лекарственных препаратов. Форма изофермента 2C19 принимает непосредственное участие в метаболизме и утилизации некоторых препаратов ингибиторов обратного захвата серотонина - сертралина, циталопрама и эсциталопрама. Поскольку в литературе идентифицировано и описано более 30 различных вариантов аллеля CYP2C19, каждый вариант аллеля обозначен звездочкой и номером, где *1 означает аллель дикого типа, данное название присваивается всем аллелям, у которых не были обнаружены вариации последовательности и обозначает аллель с нормальной функцией. За исключением *2, *3 и *17, распространенность остальных вариантов невелика. Аллели *2- и *3- являются нефункциональными, в этом случае фермент CYP2C19 неактивен. Аллель *17 определяется вариацией в промоторном регионе гена, которая приводит к усилению транскрипции и повышению активности фермента. Частота различных полиморфизмов CYP2C19 и связанных с ними фенотипов значительно различается между странами и этническими группами.

Локус гена расположен на длинном плече 22 хромосомы, в его структуре выделяют 9 экзонов. Фермент CYP2D6 участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений и, преимущественно, лекарственных препаратов. Форма изофермента 2D6 принимает непосредственное участие в метаболизме и утилизации некоторых препаратов ингибиторов обратного захвата серотонина – венлафаксина, пароксетина, флювоксамина. CYP2D6 является высокополиморфным геном, идентифицировано более 140 аллелей CYP2D6 и 250 субаллелей. Отсутствие активности фермента in vivo было обнаружено для *3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *15, *18, *19, *20, *21, *31, *36, *38, *40, *42 и *114. Сниженная активность фермента in vivo была обнаружена для *9, *10, *14, *17, *29 и *41. Активность остальных * - аллелей либо неизвестна, либо нормальна. При этом для данного гена характерны различия по количеству копий, так аллель CYP2D6*5 отражает делецию гена. Наиболее распространенным неактивным аллелем в европейской популяции является аллель *4.
На основании генотипа CYP2C19 и CYP2D6 пациентов можно разделить на четыре прогнозируемых фенотипа: нормальный метаболизатор (NM), промежуточный метаболизатор (IM), плохой метаболизатор (PM) или ультрабыстрый метаболизатор (UM).
Повышенная активность фермента CYP2C19 снижает концентрацию эсциталопрама, циталопрама и сертралина в плазме крови, а повышенная активность фермента CYP2D6 снижает концентрацию пароксетина, флуоксетина и флувоксамина, что потенциально ослабляет антидепрессивный эффект. С другой стороны, снижение активности фермента CYP2C19 связано с повышением концентрации эсциталопрама, циталопрама и сертралина в плазме, а снижение активности фермента CYP2D6 связано с повышением концентрации в плазме пароксетина, флуоксетина и флувоксамина, что может привести к побочным эффектам, вызванным СИОЗС.


Ожидается, что для пароксетина и флуоксетина различия в клиническом эффекте и/или распространенности побочных эффектов между генотипами CYP2D6 будут относительно небольшими. Это связано с сильным ингибирующим действием этих препаратов на CYP2D6, при котором фенотипы меняются с NM на PM при постоянном приеме препаратов.
Таким образом, определение полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19 позволит сформировать персонализированный подход к назначению терапии СИОЗС(Н), уменьшить вероятность развития побочных эффектов у пациентов и снизить риск отказа от терапии.
Обследование можно выполнить в лаборатории:

Фармакогенетика метаболизма препаратов при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (гены CYP2D6 и CYP2C19)


Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Заключение имеет рекомендательный характер и должно интерпретироваться с учетом всей клинической картины заболевания. Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом.